美国内分泌学会临床指南:多囊卵巢综合症2015-01-07 医学界妇产科频道作者:佚名 来源:河南省人民医院生殖中心导读:对于青春期和绝经女性,PCOS的诊断是无法确立的。青春期女性的PCOS主要表现包括雄激素过多症,而绝经女性则缺乏相应表现。 目的:旨在制订多囊卵巢综合症(PCOS)诊断和治疗的临床指南。 制订者:本指南由美国内分泌学会任命的专家小组、一名技术专员、一名医学撰写专员共同编写。 循证:指南以偱证医学为基础,根据“推荐分级的评价、制定与评估”(GRADE)系统,对推荐强度和证据质量进行描述。 共识产生过程:通过一次小组会议、数次电话商讨以及邮件交流达成共识。本指南的初稿由美国内分泌学会及欧洲内分泌学会的委员会和成员进行评审。共进行两次系统性评价,对支持证据进行概括。 结论:我们建议沿用鹿特丹标准用于PCOS的诊断(符合以下标准中的两条:雄激素过多、排卵功能障碍、或卵巢多囊样改变)。对于青春期和绝经女性,PCOS的诊断是无法确立的。青春期女性的PCOS主要表现包括雄激素过多症,而绝经女性则缺乏相应表现。对于接受PCOS相关评估的女性,应除外交替性雄激素过多性紊乱,以及与子宫内膜癌、心境障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病和心血管疾病相关的风险因子。激素类避孕药应作为PCOS相关月经异常和多毛症/痤疮的首选治疗。 目前,克罗米芬是不孕症的首选药物;二甲双胍对代谢性/血糖性异常存在获益,并有助改善月经不调,但是对多毛症、痤疮或不孕症并无疗效。激素类避孕药和二甲双胍可作为青春期PCOS患者的药物选择。对于PCOS本身,减重的作用仍未明确,但生活方式干预对超重/肥胖患者存在其它方面的健康获益。噻唑烷二酮类的总体风险-获益比并无优势,他汀类的作用仍需进一步研究证实。 指南概念 一、多囊卵巢综合症的诊断 成年患者的诊断 我们建议多囊卵巢综合症(PCOS)的诊断需符合以下三项中的两项(雄激素过多、排卵功能障碍、或卵巢多囊样改变(PCO)),并排除所有与PCOS临床表现类似的疾病。这些疾病包括:甲状腺病、高泌乳素血症、非典型先天性肾上腺皮质增生症(血清17-羟孕酮(17-OHP)引起的原发性21-羟化酶缺乏)。对于部分出现闭经和严重表现的女性,我们建议进行更加广泛的检查以排除其它原因。 青春期患者的诊断 2.我们建议对于青春期PCOS,诊断应基于临床和/或生化高雄激素表现及持续性稀发月经,并除外其它疾病。由于无排卵和PCO形态学改变可为性成熟过程中的自然阶段,因此二者不作为青春期PCOS的诊断依据。 围绝经期和绝经患者的诊断 3. 尽管目前并无针对围绝经期和绝经PCOS患者的诊断标准,我们建议将自育龄期开始的持续性稀发月经及高雄激素表现作为诊断依据。超声下的PCO改变可作为额外诊断证据,但绝经妇女通常并无此表现。 二、相关疾病表现和评估 皮肤表现 1. 我们推荐查体时应记录PCOS相关的皮肤表现,包括:多毛症(注:本指南仍然推荐使用Ferriman Gallwey评分来评估多毛的程度)、痤疮、秃发、黑棘皮症和皮肤结节。 不孕症 2. PCOS患者的排卵停止风险增加;若未出现排卵停止,则无法确定不孕症风险。我们推荐有生育意向的PCOS患者接受给予月经史的排卵情况筛查。对于一部分月经周期正常的PCOS患者,也可能存在排卵停止。这类患者应加测黄体中期孕酮水平。 3. 对于PCOS患者,夫妻双方应同时筛查除排卵障碍以外的其它可致不孕原因。 产科并发症 4. 由于合并肥胖的PCOS患者出现产科并发症的风险增加(包括妊娠糖尿病、早产和子痫前期),我们建议此类患者应在产前接受身体质量指数(BMI)、血压和口服葡萄糖耐量等筛查。 胚胎起源 5. 关于PCOS胚胎起源性的证据仍存在争议。对于PCOS患者的后代,我们不建议采取针对PCOS的特殊预防措施。 子宫内膜癌 6. 子宫内膜癌与PCOS存在诸多相同的风险因子,包括肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和阴道异常出血等。然而。我们反对PCOS患者常规接受针对子宫内膜厚度的超声筛查。 肥胖 7. 体脂的增加,特别是腹部脂肪,与高雄激素血症及代谢性风险增加有关。因此我们建议所有出现体脂增加的PCOS患者(包括青春期患者和成年患者),接受针对BMI值和腰围的筛查。 抑郁 8. 我们建议对PCOS患者进行病史询问,以确定是否存在抑郁和焦虑。如果存在,则及时转诊和/或治疗。 睡眠呼吸障碍/阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) 9. 针对超重/肥胖的PCOS患者(包括青春期患者和成年患者),我们建议明确是否存在OSA相关症状。如果存在,建议使用多导睡眠描记术明确诊断。一旦诊断为OSA,患者应转介至相关专科接受治疗。 非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)10. 我们建议对PCOS患者进行NAFLD和NASH患病风险评估,但反对进行常规筛查。 2型糖尿病(T2DM) 11. 对于PCOS青春期和成年患者,由于她们的糖耐量异常(IGT)和T2DM风险增加,我们建议利用口服葡萄糖耐量测试(OGTT,75 g口服葡萄糖负荷量下的空腹及2小时血糖水平)进行筛查。如果患者无法或不愿意进行OGTT,则可以糖化血红蛋白(HgbA1c)测定作为替代。此后每3至5年进行复查。若患者合并腹型肥胖、体重大幅度增加、和/或出现糖尿病症状,则增加复查频率。 心血管风险 12. 对于PCOS青春期和成年患者,若合并以下风险因子的,我们建议进行常规筛查:早发型心血管疾病家族史、吸烟、IGT/T2DM、高血压、血脂异常、OSA和肥胖(特别是腹型肥胖)。 三、治疗 激素类避孕药(HCs):指征和筛查 1. 我们建议,HCs(如口服避孕药、贴片或阴道环)应作为月经异常和多毛症/痤疮的PCOS首选治疗药物,有助同时解决这些问题。 2. 我们建议使用既定标准对HC禁忌症进行筛查,包括超过160/100 mmHg的高血压;病程超过20年的糖尿病;存在神经病变、视网膜病变或肾脏病变;抽烟超过每天15支等。对于PCOS成年患者,我们不建议使用某一特定的HC配方。 运动在生活方式干预中的作用 3. 我们建议通过增加运动的方式治疗PCOS患者的超重和肥胖。尽管目前未有关于增加运动治疗PCOS的大型临床随机试验,但增加运动和饮食控制等方式有助一般人群的减重、减少心血管风险因子、降低糖尿病风险等作用。 减重在生活方式干预中的作用 、4. 对于PCOS青春期和成年患者,若出现超重和肥胖,我们建议从限制热量摄入饮食(未有证据显示更为优胜的饮食模式)开始进行减重。这些患者的生育障碍和代谢障碍等均可得到改善。而对于体重正常的患者,减重作为PCOS治疗方案的证据不足。 二甲双胍的使用 5. 我们反对使用二甲双胍作为皮肤病变、预防产科并发症或肥胖的首选药物。 对于合并T2DM或IGT的PCOS患者,若生活方式调整并未得到改善,则建议使用二甲双胍。 6. 对于无法使用或不能耐受HCs的PCOS合并月经不调患者,我们建议二甲双胍作为二线治疗方案。 不孕症的治疗 7. 对于PCOS合并无排卵性不孕症患者,我们建议首选克罗米酚柠檬酸盐或其它类似的雌激素调节药物(如来曲唑)。 8. 对于进行体外受精(IVF)的PCOS患者,为预防卵巢过度刺激症(OHSS),我们建议使用二甲双胍作为不孕症的辅助治疗。 其它药物的使用 9. 对于PCOS患者,我们反对使用胰岛素增敏剂(如肌醇,并无获益)或噻唑烷二酮类(出于安全考虑)。 10. 我们反对使用他汀类治疗PCOS患者的高雄激素血症和停止排卵,直至有进一步的研究明确其风险-获益比。但对于符合他汀类治疗指征的患者,我们建议使用他汀类。 青春期患者的治疗 11. 对于PCOS青春期患者,若其治疗目的在于解决痤疮、多毛症或排卵停止,或有避孕意图,我们建议首选HCs。若同时合并超重/肥胖,我们建议首选以减重为目的的生活方式干预治疗(包括热量摄入限制饮食和运动)。若治疗针对IGT/代谢综合征,则可使用二甲双胍。HCs和二甲双胍的疗程尚无明确标准。 12. 对于表现为临床和生化高雄激素血症的初潮前女孩,若青春期发育已进入晚期(如,乳房发育≥Tanner IV期),我们建议首选HCs。
2014 年在美国预计有 12000 个宫颈癌新发病例,因宫颈癌死亡 4000 例。年龄小于 50 岁的女性宫颈癌发病率最高,在西班牙裔和黑人女性中更为普遍。诊断出患有宫颈癌的女性有 50% 从未接受过筛查,另外有 10%在确诊前 5 年未进行筛查。数十年来,宫颈癌筛查系通过在宫颈上皮移行带取细胞进行的细胞学检查(巴氏涂片检查)。最近, HPV 检查也成为筛查方法的一部分,HPV 是与大多数宫颈癌发生有关的病原体。在 2014 年 12 月 3 日出版的 JAMA 杂志上,发表了美国妇产科医生协会(ACOG) 制定的宫颈癌筛查指南。推荐意见要点:宫颈癌筛查应从 21 岁开始,之前不论是否有性行为或是否为风险人群均不筛查。21-29 岁女性,每三年进行一次宫颈细胞学检查。30-65 岁女性,每五年进行一次宫颈细胞学检查以及人乳头瘤病毒(HPV)联合检查,或每三年进行细胞学检查作为替代筛查方法。宫颈癌高危女性须增加筛查频率(HIV 感染、免疫功能不全、子宫暴露于己烯雌酚或有宫颈上皮内瘤样病变 [CIN]2、CIN3 或癌变)。如筛查阴性结果明显并且没有 CIN2 级或以上的病变,年龄超过 65 岁的女性可停止筛查(此前 10 年的最近 5 年间,连续 3 次细胞学检查结果阴性或连续 2 次联合检查结果阴性)。宫颈细胞可经由液体或传统的宫颈涂片收集。单独的 HPV 检查不可作为筛查结果。如联合检查的结果出现意义不明确的非典型鳞状细胞(ASCUS)的细胞学结果及 HPV 阴性,仍按年龄继续常规筛查。如联合检查的结果出现阴性细胞学结果和阳性 HPV 结果,则应在 12 个月内再次进行联合检查或进行 HPV 基因型特殊检查。不论女性是否注射了 HPV 疫苗,筛查推荐意见一致。指南的源特征宫颈癌筛查指南由 ACOG 发布,后者是一个非公立性非营利的志愿组织,有 55000 医生会员。由妇产科医生组成的两个临床评审小组参与了这一指南的制订,最终版本由 ACOG 的执委会审查并批准。本指南与美国癌症学会 / 美国阴道镜和宫颈病理学学会 / 美国临床病理学会(ACS/ ASCCP/ ASCP)以及美国联邦预防医学工作组( USPSTF)的宫颈癌筛查指南更新在同一年度发布。循证基础ACOG 审查了 1990 年 1 月至 2012 年 3 月发表的有关文献。优先选取原创性研究文章的同时,也纳入综述、评论和前期的指南。由于研究有限,卫生保健研究与质量机构的模型研究为确定筛查的起止年龄和筛查的时间间隔提供了依据。21 岁以前开始筛查或 65 岁以后继续筛查,或筛查频率小于 3 年或 5 年一次,对于接受了足够筛查的人群来说对结果没有明显影响。两项随机试验证明,传统方式和液体方式进行宫颈细胞学检查以确定 CIN2+ 或 CIN3+,两种方法并没有差异。观察性研究证明,HPV 检测用于检查 CIN2+ 和 CIN3+,比宫颈细胞学具有更高的灵敏度但特异性较低。30 岁开始进行联合检查的推荐意见是依据宫颈细胞学假阳性结果的风险以及已知的宫颈癌流行病学特点决定的。临床试验还表明,联合检查比单独的细胞学检查对宫颈腺癌有更高的检出率。专家意见指南反对根据 HPV 疫苗接种史改变筛查计划时间。利与弊宫颈癌筛查旨在确定癌前病变和侵袭性癌。鉴于 HPV 感染的短暂性和惰性,早期发现癌症的好处须与阳性筛查结果进一步随访所需进行的创伤性检查的危害之间获得平衡。较早开始筛查和增加筛查的频率可导致更多的假阳性结果,这意味着对于患癌风险的一点小小改变必须进行额外的检测和治疗。异常的筛查结果带来更频繁的检查、创伤性检查(如阴道镜检查或组织活检等)。这些检查的不良影响包括阴道出血、疼痛和感染。诊断为癌前病变或癌症的心理影响(如焦虑和污名)以及检查成本值得注意。讨论ACOG、ACS/ ASCCP/ ASCP 和 USPSTF 于 2012 年发布了宫颈癌筛查指南更新。不同的组织均采用流行病学、建模和原创性研究的数据来确定平均风险无症状女性的适当筛查方法和时间,并使筛查的益处和检查的害处取得平衡。对于宫颈癌筛查开始于 21 岁、终止于 65 岁(如果有足够的阴性筛查结果且没有 CIN2+ 或以上的历史),各版指南的意见一致。研究显示出每 3 年进行单独的细胞学检查与检查更频繁,降低患癌风险的效果相似,各版指南均反对每年检查。每 5 年一次的 HPV 和细胞学联合检查,已证明在 30-65 岁女性中有相似的癌症病例、检查操作和死亡比例。然而由于假阳性率较高,这一方式显然不太适合年龄为 21-29 岁的女性进行筛查。不同机构发布的指南中的差异在于联合检查的推荐力度。 ACOG 和 ACS/ ASCCP/ ASCP 推荐每 5 年进行一次联合检查,而 USPSTF 建议将此方法作为单一细胞学检查的替代方法,每 3 年进行一次。今后需要研究或正在研究的领域新版的推荐意见在新数据的基础上对前版指南进行了修改。 HPV 检测已成为一个高敏感性筛选方法,与细胞学检查相比它能更好地识别腺癌,但出现假阳性的风险较高。HPV 检测正进一步结合到临床实践中,对于不同筛选策略(包括那些结合了 HPV 检测的方法),需要检验其结果以确定风险与危害。初步研究也证明了无细胞学检查的高灵敏度 HPV 检测;然而,但在实践中采用高灵敏优度 HPV 检测作为筛查方法之前,须要更进一步的数据和方法开发。必须对不同方法所取得效果进行长期研究,根据宫颈癌高危女性的风险、目标采取适当的筛查方法,对低风险女性采取替代方法以化获益和使风险最小化。
通过几十年研究已经明确了宫颈癌的发生与高危HPV病毒感染密切相关,随着宫颈癌筛查的广泛开展,明显降低了宫颈癌的发病率,很多早期宫颈癌及癌前病变被发现,准确的病理诊断及分级对于临床下一步的治疗及处理至关重要。近年来,有关宫颈癌前病变的命名及分类发生了一些变化,本文将重点介绍这些变化以及对于病理诊断及临床处理上的影响。通过几十年研究已经明确了宫颈癌的发生与高危HPV病毒感染密切相关,随着宫颈癌筛查的广泛开展,明显降低了宫颈癌的发病率,很多早期宫颈癌及癌前病变被发现,准确的病理诊断及分级对于临床下一步的治疗及处理至关重要。近年来,有关宫颈癌前病变的命名及分类发生了一些变化,本文将重点介绍这些变化以及对于病理诊断及临床处理上的影响。一、宫颈鳞状上皮癌前病变目前我们对于宫颈鳞状细胞癌癌前病变使用最广泛的病理诊断术语是宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN),并且将其分为三级,即:CIN1,CIN2和CIN3, 其中CIN3级包括了以往的鳞状上皮重度不典型增生与原位癌(carcinoma in situ,CIS),这一命名系统旨在描述宫颈鳞状上皮由异常增生向癌变方向发展的连续性形态学改变过程[1]。从2003年WHO分类正式推出,应用已经10余年了,虽然CIN命名系统较好的指导了临床下一步的处理,但是在应用中也发现了一些问题。首先,CIN诊断术语将其定义为瘤变(neoplasia), 即认为无论其分级如何,都是肿瘤性病变。但是,实际上在HPV感染所导致鳞状上皮病变中,有相当一部分是一过性感染(如CIN1级病变),它们大多为自限性且可消退。因此,将它们统称为“瘤变”并不合适,特别是当临床医生以及患者不能理解病变的真正性质时,可能会导致过度治疗以及患者不必要的精神负担。其次,在病理诊断中,对于CIN2级病变诊断的重复性较差,也就是说不同病理医生之间,或是同一名医生在不同时间对于CIN2级病变的诊断差异性较大(Kappa值低),有文献报告,不同病理医生对于CIN2级病变的诊断一致性仅为43%[2]。此外,从临床目前规范的宫颈病变处理的流程来看,CIN1患者仅需进行随访观察,而CIN2以上的患者则需根据情况进行临床相应的处理。从细胞学筛查诊断上,宫颈细胞学涂片的分级系统(Bethesda系统)对于鳞状上皮病变采用的是两级分类。基于以上的考虑,近年来逐渐在国际上倾向采用更加简单的两级分类法对宫颈鳞状上皮癌前病变进行描述和诊断,2012年美国病理学会(CAP)和美国阴道镜及宫颈病理学会(ASCCP)联合发表了下生殖道HPV相关的鳞状病变的命名标准化计划(The Lower Anogenital Squamous Terminology Standardization Projectfor HPVAssociated Lesions),简称为LAST计划,在这项计划中提出了对于包括宫颈在内的下生殖道HPV感染相关的鳞状上皮病变进行命名的修订,推荐采用鳞状上皮内病变(squamousintraepithelial lesion,SIL)来命名,并且将其分为两级:即低级别鳞状上皮内病变(Lowgrade suamous intraepithelial lesion, LSIL)和高级别鳞状上皮内病变(High grade suamous intraepithelial lesion ,HSIL)[3]。2014年出版的第四版WHO女性生殖系统分类中,在宫颈鳞状细胞癌前病变中采用了这一命名方案, 其中LSIL的同义词包括:宫颈上皮内瘤变I级(CIN1)、轻度非典型性增生、扁平湿疣以及挖空细胞病等,而HSIL同义词包括:宫颈上皮内瘤变II级(CIN2)、宫颈上皮内瘤变III级(CIN3)、中度非典型性增生、重度非典型性增生以及鳞状上皮原位癌[4],见表1。鳞状上皮内病变的两级分类方案这样的分类,简便实用,使得病理诊断的重复性提高,并且也使得组织学分级与细胞学分级相互对应。更为重要的是该分类方案较好地反映了HPV相关病变的生物学过程,能更好地指导临床处理及预后判断。80%左右LSIL由高危型HPV感染(HPV16和18型为主)所致,剩余的病例为低危型HPV感染(HPV6和11型),且多数病例为一过性感染,大量的回顾性研究显示,经过活检证实的LSIL整体预后良好,大部分病例会在一年之内消失;而在HSIL中超过90%以上的病例感染的是高危型HPV,且研究数据显示,如果不经过恰当的治疗,大约1/3 HSIL可以在30年间进展为癌[4]。因而,对于病理诊断为LSIL,可随诊,不需要进行手术切除宫颈,而HSIL则需要进行临床治疗。虽然新的命名及分类具有上述优点,但是在病理诊断中也需注意,在LAST计划中并非简单的将CIN2病变直接归入HSIL中,因为很多以前所诊断CIN2病变包含部分LSIL及部分HSIL。如何区分两者,近年的研究显示通过免疫组化染色检测p16的表达情况,对于区别两者有帮助。p16是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,参与细胞周期的调控。在HPV持续感染所致的高级别病变中p16呈连续大块状深棕色染色,而低级别病变p16可以阴性、或局限在中间及表层,因而在以下病理诊断情况下推荐使用p16免疫组化染色:①病理诊断需鉴别是HSIL还是不成熟鳞化、萎缩、修复性上皮增生等类似肿瘤病变时;②病理组织学考虑CIN2病变时;③细胞学或是HPV检测有高危病变的可能性,但组织学没有发现明显病变时。此外,虽然在临床处理时,对于大部分HSIL进行宫颈切除手术,但是对于年轻女性,特别是未完成生育的女性,涉及保留生育功能,并且研究显示部分CIN2可能消退,因而不必都行宫颈切除,故在病理诊断中区分CIN2和CIN3仍有一定临床意义,现阶段建议在病理报告中将两种命名方案都可列上,例如HSIL(CIN2),或是HSIL(CIN3)等,以便于临床进行个体化的治疗。二、宫颈腺性病变随着宫颈病变的增加,宫颈病变筛查的范围扩大,宫颈腺性病变也越来越多的引起人们的关注。2003年第三版WHO分类将宫颈腺上皮前驱病变命名为:宫颈内膜腺体异型(非典型)增生(Endocervical glandular dysplasia ,EGD)和原位腺癌(Adenocarcinoma in situ, AIS)[5],也有学者将浸润前期病变命名为宫颈腺体上皮内肿瘤(Cervical glandular intraepithelial neoplasia ,CGIN),有将其分为三级的:CGIN1,CGIN2及CGIN3,也有将其分为两个级别:低级别CGIN(low grade CGIN ,LCGIN)和高级别CGIN(Highgrade CGIN, HGCGIN)[6]。而2014年第4版WHO分类对于腺上皮前驱病变的命名做了调整。仅将原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)列入前驱病变中,并将其定义为:这是一种具有恶性表现的腺上皮内病变,如果不治疗,具有明显进展为浸润性腺癌的风险[7]。与之同义的名称是高级别CGIN(HGCGIN),而第三版中的宫颈内膜腺体不典型性或低级别CGIN,在此次分类中没有单独列出,只是在AIS中提及,并指出这类病变,由于诊断标准界定不清楚,可重复性差,目前临床尚不做进一步处理。 如果在病理活检中见到这类病变可以加做p16、Ki67、ER及PR免疫组化染色,当病变显示明确的p16弥漫阳性、Ki67增生指数高且缺乏雌孕激素受体的表达,则认为是形态不完全的AIS,临床应该按照AIS来处理。新版WHO分类在AIS中提出了一个新的病变:产生粘液的复层上皮内病变(stratified mucinproducing intraepithelial lesion, SMILE),属于AIS的变型, 临床处理上同AIS(表2)。从临床治疗角度,病理活检明确诊断为AIS的病例,应行Leep或是锥切,完整送病理检查,病理应连续12点取材,关注病变是否为多点及跳跃性病变,切缘是否有病变累及。对于已经完成生育且不再有生育要求的妇女,建议行子宫切除。对于保守治疗的患者,应进行包括阴道镜、细胞学及HPV检测在内的密切随访。总之,有关宫颈癌前病变的新的命名及分类变化,较完整的反映宫颈病变的性质,简化了分级,提出了一些辅助诊断标记物,使得病理诊断准确性及重复性提高,利于临床进一步的处理。目前,仍是学习及推广阶段,现阶段在应用新的名称及分类时,尽量标明传统分类的名称,如在诊断SIL时,相应的“IN”名称及分级也应注上,以便于临床逐步理解及掌握。
注:HPV是人乳头瘤病毒的英文简称,这是一个业内通用的叫法,读起来来朗朗上口,我们也沿用吧。关于HPV疫苗,最近收到大量的问题,在这里统一作答成30条,供参考。翻阅了不少文献,内容较多,为了阅读更加容易,只结论性的给出了要点,而不展开做详细的论述。1. 宫颈癌是仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤,全球每年新发病例近60万,死亡约30万。中国每年新增病例约13.5万,其中8万人因此死亡。2. 几乎所有(99.7%)的宫颈癌都是HPV感染所引起,2008年诺贝尔医学奖授予发现HPV与宫颈癌关系的德国科学家Harald zur Hausen,他首先发现了HPV导致宫颈癌 ,并对其机制进行了深入研究,最终证明HPV感染是引起宫颈癌发生的主要病因,这一重大发现是日后HPV疫苗研发的根本依据。3. HPV感染不仅仅导致宫颈癌,90%的肛门癌,40%的外阴/阴道癌和12%的头颈癌与HPV感染密切相关。4. 性生活是HPV感染主要途径,但不是唯一途径。避孕套并不能完全阻断HPV的传播。5.HPV感染非常普遍,只要开始性生活,一生中被HPV感染的概率非常高,性活跃期妇女HPV感染率约占50%~80% 。HPV感染通常没有任何症状,所以无法被自己察觉。6. 并不是感染了HPV就一定会发展成宫颈癌,HPV有100多种亚型,分为低危型和高危型,50%~90%的HPV感染可在感染后的数月至2年内被免疫系统清除,不会导致长期的危害。7. 只有高危型HPV的持续感染,才会进展为恶性病变。HPV持续感染的定义:间隔一年以上的时间连续两次检测出同一高危型的HPV被认为是持续性感染。8.HPV l6和18是最主要的高危型HPV,70%的宫颈癌都是由这两型HPV导致的,所以目前的HPV疫苗主要是针对这两型HPV,换句话说,目前的疫苗或许只能预防70%的宫颈癌。9. HPV疫苗是人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症,具有划时代的意义。10.严格的说,现在还不能下“HPV疫苗可以预防宫颈癌”的结论,因为持续HPV感染演变到宫颈癌的过程可长达15~20年,所以第一个以宫颈癌发生率为研究终点的临床试验数据要到2020年才能获得。11. 美国和欧洲,目前都是基于是否能够预防HPV持续感染作为评估标准的,因为理论上能够预防HPV持续感染,就应该可以预防宫颈癌。15年的等待,可能意味着2~3待年轻女性丧失预防宫颈癌的机会,这也是促成欧美尽快批准HPV疫苗上市的主要原因。“不伤害和有利”原则,是HPV疫苗获批的伦理依据。12. 目前全球上市的两种HPV疫苗分别默克公司的Gardasil和葛兰素史克的Cervarix。这两种疫苗已经在100多个国家和地区上市,全球使用达数千万例。13. 对尚未感染HPV的女性而言,两种疫苗在预防宫颈癌、癌前病变以及其他生殖器疾病均显示出长期高度的有效性(>95%),目前认为两种疫苗效果相当,Gardasil额外预防尖锐湿疣等生殖器疣。14. 适合接种HPV疫苗的年龄,各个国家,或者同一国家的不同机构建议都不一样,全球范围内是9~45岁。FDA批准的年龄是9~26岁,有机构建议11~12岁是最佳接种年龄。因为,在美国,中学以后,性生活似乎随时都有可能发生。15. 年龄的限制并不是绝对的,关键是看有没有性生活,HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳,如果到35岁仍没有性生活,那么这个时候接种也完全是划算的。而如果有人打算一辈子都不过性生活,那么注射疫苗的必要性也就非常小了。16. 有过性生活以后就不能接种HPV疫苗了吗?不是,基本上随时都可以接种,只是性生活一旦开始,感染HPV的机会大大增加,官方机构从药物经济学角度来考虑,觉得不划算。17. 免疫接种作为一项公共政策,官方机构一定会考虑其投入收益,这也是为何大部分国家以及WHO并从官方文件中未推荐男性接种HPV疫苗的原因,因为:1. 对于男性的获益主要是预防生殖器疣,而此类疾病并不致死;2. 目前看看不到男性接种对女性宫颈癌预防的作用。18. 所以,不管是否有性生活,或是否已经感染过HPV,疫苗是花钱买一种预防的可能性,鉴于HPV疫苗并不便宜,官方机构会考虑整体投入产出,个人也应该根据自己的情况进行选择。19. 大部分HPV会被人体免疫系统清除,且并无治疗HPV的特效药物,所以一般HPV感染无需治疗。20. 宫颈癌的发生是一个漫长的过程,而现在的宫颈癌筛查技术(其中包括HPV检测)已经相当成熟,所以30岁以后定期宫颈癌筛查对于已经有性生活或HPV感染的女性更加重要。遗憾的是,我国宫颈癌筛查的覆盖率不到适龄女性的14%。21. HPV疫苗安全吗?从这8年几千万的使用来看,它经受住了考验。至于更加远期的安全性,需要时间来回答了。22. 由于没有足够的数据支持,目前并不推荐孕妇接种HPV疫苗。23. 默克(默沙东)和葛兰素史克2006年开始在中国申请上市,截止当期尚未获批,丁香园的Insight数据库已经实时监控审批进度,一旦获批我们将会第一时间告诉大家。24. HPV疫苗在中国之所以迟迟未能获批,其主要原因是我国的药物评审中心坚持采用与欧美和WHO不同的疗效判断标准。观点是这样的:既然是宫颈癌疫苗,那么就要看到确切的对宫颈癌发生的预防效果,至少要看到对癌前病变(宫颈上皮内瘤变)的预防效果。而HPV感染到出现出现癌前病变,平均要5年,甚至10年的时间,那么疫苗上市前临床试验至少要5年以上的时间。25. 2013年7月《中华肿瘤杂志》刊文,呼吁药物评审中心修改当前的HPV疫苗有效性评估标准,与欧美和WHO接轨,加快HPV疫苗在中国大陆的上市进度。假设我们相信HPV疫苗确实是有效的,那么在推迟上市的这些年,中国有几千万适龄女性失去了选择预防接种的机会。很难说中国的新药审评制度有什么错,规则放在哪里,想改动并不容易,需要异乎寻常的能力和勇气。26. 有一些大陆的女性选择去香港接种HPV疫苗,她们问如果正好遇上经期是否可以接种,答案是肯定的:可以。27. HPV疫苗通常分3次给药注射,共需要6个月左右的时间完成,即开始的第1次、第2个月注射第2次,6个月后注射最后一次。 所以去香港接种的话,至少要往返3次,疫苗本身的费用大约2000~3000之间。28. 有一些体检机构开设了赴港接种HPV疫苗的业务,但是否值得,请大家根据情况参考以上的内容自己考虑吧,为避免利益冲突,这里就不做推荐了。29. HPV疫苗还有伦理方面的争论,比如:有人认为给十几岁的孩子接种是变相鼓励她们提前开始性生活。如果色情业无法禁止,那么就应该提倡性交易带安全套,这些人连基本的逻辑都不明白,还一副怜爱下一代的样子。30. 很多发展中国家HPV疫苗即便已经获批上市,但接种率仍不高,主要是疫苗并不便宜,看见不少文章批评生产疫苗的企业没有良知,但是非垄断的自由市场,我们应该尊重企业自由定价。暴利才能催生更多里程碑式的新药。大概内容就是这么多,希望回答了大家大部分问题。由于问题太多,我们不会针对某个人的问题做单独回答,敬请理解。
盆腔炎症性疾病(pelvic inflammatory disease,PID)是女性上生殖道感染引起的一组疾病,包括子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿和盆腔腹膜炎。性传播感染的病原体如淋病奈瑟菌、沙眼衣原体是PID主要的致病微生物。一些需氧菌、厌氧菌、病毒和支原体等也参与PID的发生。引起PID的致病微生物多数是由阴道上行而来的,且多为混合感染。延误对PID的诊断和有效治疗都可能导致PID后遗症如输卵管因素不孕和异位妊娠等。1. PID的诊断PID的临床表现各异,因此其诊断通常依据临床症状、体征和实验室检查综合决定。PID诊断的最低标准:在性活跃女性及其他存在STI风险者,如排除其他病因且满足以下条件之一者,应诊断PID并给予PID经验性治疗:下腹疼痛同时伴有下生殖道感染征象时,诊断PID的可能性增加。子宫压痛;附件压痛;子宫颈举痛。PID诊断的附加标准:口腔温度≥38.3℃;子宫颈或阴道脓性分泌物;阴道分泌物显微镜检查有白细胞增多;红细胞沉降率升高;C反应蛋白水平升高;实验室检查证实有子宫颈淋病奈瑟菌或沙眼衣原体感染。大多数PID患者有子宫颈脓性分泌物或阴道分泌物镜检有白细胞增多。如果子宫颈分泌物外观正常,并且阴道分泌物镜检无白细胞,则诊断PID的可能性不大,需要考虑其他可能引起下腹痛的病因。如果有条件,应积极寻找致病微生物,尤其是与STI相关的病原微生物。PID诊断的特异性标准:子宫内膜活检显示有子宫内膜炎的组织病理学证据;经阴道超声检查或MRI检查显示输卵管管壁增厚、管腔积液,可伴有盆腔游离液体或输卵管卵巢包块;腹腔镜检查见输卵管表面明显充血、输卵管水肿、输卵管伞端或浆膜层有脓性渗出物等。2. PID的治疗2.1 治疗原则以抗菌药物治疗为主,必要时行手术治疗。根据经验选择广谱抗菌药物覆盖可能的病原体,包括淋病奈瑟菌、沙眼衣原体、支原体、厌氧菌和需氧菌等。所有的治疗方案都必须对淋病奈瑟菌和沙眼衣原体有效,子宫内膜和子宫颈的微生物检查无阳性发现并不能除外淋病奈瑟菌和沙眼衣原体所致的上生殖道感染。推荐的治疗方案抗菌谱应覆盖厌氧菌。诊断后应立即开始治疗,及时合理地应用抗菌药物与远期预后直接相关。选择治疗方案时,应综合考虑安全性、有效性、经济性以及患者依从性等因素。给药方法:根据疾病的严重程度决定静脉给药或非静脉给药以及是否需要住院治疗。2.2 抗菌药物治疗2.2.1 静脉药物治疗静脉给药A方案:单药治疗:二代头孢菌素或三代头孢菌素类抗菌药物静脉滴注,根据具体药物的半衰期决定给药间隔时间,如头孢替坦2g/12h,静脉滴注;或头孢西丁2g/6h,静脉滴注;或头孢曲松lg/24h,静脉滴注。联合用药:如所选药物不覆盖厌氧菌,需加用硝基咪唑类药物,如甲硝唑0.5g/12h,静脉滴注。为覆盖非典型病原微生物,可加用多西环素0.1g/12h,口服,×l4d;或米诺环素0.1g/12h,口服,×l4d;或阿奇霉素0.5g/d,静脉滴注或口服,1~2d后改为口服0.25g/d,5~7d。静脉给药B方案:氧氟沙星0.4g/12h,静脉滴注;或左氧氟沙星0.5g/d,静脉滴注。为覆盖厌氧菌感染,可加用硝基咪唑类药物,如甲硝唑0.5g/12h,静脉滴注。静脉给药C方案:氨苄西林钠舒巴坦钠3g/6h,静脉滴注;或阿莫西林克拉维酸钾1.2g/(6~8)h,静脉滴注。为覆盖厌氧菌,可加用硝基咪唑类药物,如甲硝唑0.5g/12h,静脉滴注。为覆盖非典型病原微生物,可加用多西环素0.1g/12h,口服,×14d;或米诺环素0.1g/12h,口服,×14d;或阿奇霉素0.5g/d,静脉滴注或口服,1~2d后改为口服0.25g/d,5~7d。静脉给药D方案:林可霉素剂量0.9g/8h,静脉滴注;加用硫酸庆大霉素,首次负荷剂量为2mg·kg-1·8h-1静脉滴注或肌内注射,维持剂量1.5mg.kg-1·8h-1;两种药物均可采用每日1次给药。2.2.2 非静脉药物治疗非静脉给药A方案:头孢曲松250mg,肌内注射,单次给药;或头孢西丁2g,肌内注射,单次给药。单次肌内给药后改为其他二代或三代头孢菌素类药物,例如头孢唑肟、头孢噻肟等,口服给药,共14d。如所选药物不覆盖厌氧菌,需加用硝基咪唑类药物,如甲硝唑0.4g/12h,口服;为治疗非典型病原微生物,可加用多西环素0.1g/12h,口服(或米诺环素0.1g/12h,口服);或阿奇霉素0.5g/d,口服,1~2d后改为0.25g/d,5~7非静脉给药B方案:氧氟沙星0.4g/12h,口服;或左氧氟沙星0.5g/d,口服;为覆盖厌氧菌可加用甲硝唑0.4g/12h,口服,共14d。2.2.3 给药注意事项静脉给药者应在临床症状改善后继续静脉治疗至少24h,然后转为口服药物治疗,共持续14d。如确诊为淋病奈瑟菌感染,首选静脉给药A方案或非静脉给药A方案,对于选择非三代头孢菌素类药物者应加用针对淋病奈瑟菌的药物。选择静脉给药D方案者应密切注意药物的耳、肾毒副作用。此外,有报道发现林可霉素和庆大霉素联合应用偶尔出现严重神经系统不良事件。药物治疗持续72h症状无明显改善者应重新确认诊断并调整治疗方案。2.3 手术治疗手术指征:药物治疗无效。输卵管、卵巢脓肿或盆腔脓肿经药物治疗48~72h,体温持续不降、感染中毒症状未改善或包块增大者,应及时手术。肿块持续存在。经药物治疗2周以上,肿块持续存在或增大,应手术治疗。脓肿破裂。腹痛突然加剧,寒战、高热、恶心、呕吐、腹胀,检查腹部拒按或有感染中毒性休克表现,应疑诊脓肿破裂。若脓肿破裂未及时诊治,患者死亡率高。因此,一旦疑诊脓肿破裂,需立即在抗菌药物治疗的同时行手术探查。手术方式:手术可根据情况选择经腹手术或腹腔镜手术。手术范围应根据病变范围、患者年龄、一般状况等全面考虑。原则应以切除病灶为主。年轻妇女应尽量保留卵巢。对年龄较大、双侧附件受累或附件脓肿屡次发作者,可行子宫全切除+双侧附件切除术;对极度衰弱或危重患者须按具体情况决定手术范围。若盆腔脓肿位置低、突向阴道后穹隆时,可经阴道切开引流。2.4 中医、中药及物理治疗中医、中药和物理治疗在PID的治疗中具有一定作用。在抗菌药物治疗的基础上,辅以康妇消炎栓、桂枝茯苓胶囊、红花如意丸等中药治疗,可以减少慢性盆腔痛后遗症的发生。2.5 妊娠期PID的治疗由于妊娠期PID会增加孕产妇死亡、死胎、早产的风险,可疑PID的妊娠妇女建议住院接受静脉抗菌药物治疗。妊娠期和哺乳期妇女禁用四环素类及喹诺酮类药物。2.6 性伴侣的治疗PID患者出现症状前60d内接触过的性伴侣很可能感染淋病奈瑟菌及沙眼衣原体,应进行检查及相应治疗。如PID患者检测出STI相关病原微生物,性伴侣需要同时接受治疗。在女性PID患者治疗期间,必须避免无保护性交。3. PID治疗后的随访对于药物治疗的PID患者,应在72h内随诊,明确有无临床情况的改善,如退热、腹部压痛或反跳痛减轻、子宫及附件压痛减轻、子宫颈举痛减轻等。如果未见好转则建议进一步检查并调整治疗方案。对于沙眼衣原体和淋病奈瑟菌感染的PID患者,还应在治疗结束后4~6周重新检查上述病原体。4. PID的预防对高危女性的子宫颈分泌物进行沙眼衣原体感染筛査和治疗能有效降低PID的发生率。5. 下腹痛的诊断和处理下腹痛是PID的主要症状,但是目前我国的医疗资源不平衡,许多基层医院无法对急性PID进行病因学诊断及必要的实验室检查,使PID不能得到及时的诊断和治疗。为了更好地对PID进行诊治,避免上生殖道感染后遗症(输卵管因素不孕和异位妊娠)的形成,保证妇女健康,针对女性下腹痛的处理具有实用价值。但在临床应用时,尤其是面对急性下腹痛患者,应该注意排除外科或妇产科的其他急症后,方可给予抗菌药物治疗。5.1 下腹痛的诊断症状:下腹疼痛,性交痛,痛经。体征:下腹触痛、肌紧张、反跳痛;子宫颈举痛;子宫颈分泌物异常、出血;发热。5.2 下腹痛的处理下腹痛的处理流程见图1。
1、不得不再要说的盆腔炎性疾病:之一:先明白概念:盆腔炎性疾病是指女性上生殖道感染的一组疾病,包括:子宫内膜炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、盆腔腹膜炎。 之二:为什么又要写这个科普?因为患者不懂得生殖道炎症发生的前因后果,因为不懂所以不重视,治疗不及时,又因为治疗不及时不规范而造成炎症后遗症发生,还因为这样的炎症后遗症一旦发生,会影响广大女性的身心健康,甚至是一生不可挽回的健康损失。 所以,要写!这条“感染”路上,有您!有我!有我们!走吧!我们牵手走着,一路听风看雨!一路赏着风景聊健康! 2、走着,我们先聊盆腔炎性疾病临床表现:先明确一点:炎症是病原体感染而致。 ①主要临床表现:因为是炎症,所以主要临床表现是腹痛,阴道分泌物增多。腹痛因炎症轻重及炎症范围不同,表现不同。严重时可以有发热、月经多、消化道症状如恶心、腹泻等。 ②一旦治疗不及时、不规范,就发生了盆腔炎后遗症: —输卵管阻塞:导致不孕(发生率20~30%)。 —异位妊娠:发生率是正常妇女的8~10倍。 —慢性盆腔痛:常常腹痛、腹坠、腰酸痛,影响工作、生活、性生活,不好治愈。 —盆腔炎性疾病反复发作:因为炎症导致的输卵管防御功能组织结构的破坏,会使这样的约25%人群,会反复发作盆腔炎。 聊了这么多,您要问:怎么就导致病原体感染上生殖道—发生盆腔炎了?不急,我来说,您来听! 3、坐下来,我们先聊我们神奇的生殖道防御堡垒我们的生殖道有天然的防御内外“敌人”的堡垒和秘器,仔细听啊: ①神奇解剖构筑层层防御工事:走着,层层解密! —第一道门:两侧大阴唇自然合拢,遮盖阴道口、尿道口,关闭着不上锁的第一道门。 —第二道门:进入第二道门那就是阴道,由于坚固的盆底肌的作用,将阴道前后壁紧贴一起,阻挡了外来“菌”的侵犯。同时,阴道这个有多种“菌”组成的大家庭,有阴道乳杆菌、PH值、雌激素三大法宝的主导控制,使得阴道这个“菌”家庭和谐共处,这样阴道的厌氧菌和需氧菌内源性病原体不会起来造反致病。 —第三道门:是宫颈,宫颈內口紧闭,宫颈管内有上皮细胞分泌胶冻状的碱性粘液栓,成为又一道机械屏障,阻挡病原体的侵入。 —第四道门:进入子宫,子宫内膜周期性剥脱利于病原体的清除。 —第五道门:进入输卵管,输卵管粘膜上皮有纤毛向宫腔方向摆动以及输卵管的蠕动,均有利于阻止病原体的侵入。 —总控制:受机体免疫力、生殖道周围也有强大的免疫系统保护,此外,宫颈、子宫内膜、输卵管粘膜等,分泌功能细胞,分泌物內有溶菌酶等保护生殖道不被病原体侵袭。 一旦这样的自防御机制被破坏,病原体就会乘虚而入,这样,盆腔炎性疾病就发生了。走,说说可恶的病原体吧 4、控诉生殖道的可恶病原体!你看,就像这路边被害虫伤害的鲜花一样,生殖道也会受内外病原体的夹击,甚至,内外病原体同时侵入,导致盆腔炎性疾病发生! ①外源性病原体:主要是性传播疾病的病原体—沙眼衣原体和淋病奈瑟氏菌。 ②内源性病原体:源于阴道内的微生物群,因阴道菌群失调而致。主要病原体有需氧菌和厌氧菌,往往是混合感染。病原体:金黄色葡萄球菌、溶血性厌氧菌、大肠埃氏菌、脆弱类杆菌、消化球菌等。 您又会问,怎么就感染了上生殖道了?不急,边有走边说。 5、内外病原体是这样突破防线打入了“我军内部”巧使诡计,通过四种方式打入“我军内部” ①诡计之一:直接进入—先突破第一道防线,进入阴道后,通过宫颈粘膜、子宫内膜、输卵管粘膜,蔓延但卵巢和腹腔。常见的“敌人”是:淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体和葡萄球菌。 ②诡计之二:经淋巴系统而入—如果在产褥期、或有宫腔操作史如流产、上节育器等,病原体通过创伤处淋巴系统侵入盆腔。常见的“敌人”是:链球菌、大肠埃氏菌、厌氧菌。 ③诡计之三:经血液系统而入—如结核杆菌的入侵。 ④诡计之四:直接临近器官感染蔓延而入—如阑尾炎可引起右侧输卵管炎。 说着说着,您明白了一些了吗?下面我们谈对策吧,也就是怎样诊治? 6、记住一句话,找医生诊治!看看这一路流淌的小溪、盛开的鲜花、葱葱郁郁的绿树小草,我想我们的这条路,一定通向梦想的世外桃源!赏着,走! ①先谈诊断:我们沿用的是美国等CDC诊断标准,不细说,因为是医生的事情,记着上面讲的,要及时就诊。医生根据妇科检查先定最低诊断标准,然后做实验室检查为附加标准增加诊断的特异性,必要时做核磁共振、CT等或手术探查确定诊断。 ②再谈治疗:及时就诊很重要!医生确定诊断后,然后是这样为您制定治疗方案的: —要进一步明确病原体:会取宫颈管分泌物或后穹窿穿刺液等进行细胞涂片或病原体培养加药敏,医生并根据病史、高危人群(性传播疾病的人群)、临床表现特点等,选择合理抗生素抗炎治疗。 —治疗原则:抗炎治疗为主,必要时手术治疗。 —抗生素选择:能覆盖需氧菌、厌氧菌、淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体的联合、广谱应用选择。 —强调:及时用药,足疗程治疗。治疗48~72小时评估治疗效果,及时根据治疗效果和药敏实验结果调整治疗方案。药物治疗无效、脓肿持续存在、脓肿破解裂等情况,及时手术探查。 —加用中药和理疗做为辅助治疗,可利于康复。 总结一句话,您及时就诊,然后到正规的医院规范治疗,以预防其后遗症发生而带来的严重危害。 7、最后,谈预防吧!再坐下来,静静想一想,如果先预防不发生感染该有多好!是的,聊一聊预防吧。 ①积极预防和治疗下生殖道感染:洁身自好,避孕套保护,高危人群沙眼衣原体的筛查和治疗,可预防和减少盆腔炎性疾病发生。注意不要不规范的阴道炎治疗和阴道冲洗,导致阴道菌群失调如细菌性阴道病的发生,而引起盆腔感染。 ②做好避孕,避免非计划的人工流产和反复流产,因此实施宫腔操作引起的感染。 ③严格掌握妇科手术指征,做好术前准备,无菌操作,预防感染。 ④规范治疗盆腔感染,预防反复感染和盆腔炎后遗症发生。 ⑤对盆腔炎性疾病的患者出现症状前60日內接触的性伴进行检查和治疗,并进行治疗期间要保护性性交,可预防和减少盆腔炎性疾病反复的发生。 ⑥进行公众生殖道感染疾病的科普健康教育,使其懂得预防感染的重要性。 走,拉起手,回去!再走过这溪水、这花、这树、这草……这条路,落叶无迹,花草有情!这一路,风雨兼程!这一路,只是因为牵了手的手,只是因为路过了您的路,所以,一定是幸福着您的幸福!快乐着您的快乐!牵手!一起HAPPY! 王宏卫主任出诊时间和地点 石家庄市人民医院 范西路院区 每周一、周二、周四、周六全天出诊。 地址:范西路36号。 本文是王宏卫医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。